1989-yil iyun oyida u Oʻzbekiston Kommunistik partiyasi Birinchi kotibi etib tayinlandi, bu lavozim mustaqillikka olib boruvchi davrda katta ahamiyatga ega edi va mamlakat taqdirida hal qiluvchi rol oʻynadi. Karimovning Birinchi kotib sifatida saylanganidan soʻng, Oʻzbekistonda siyosiy va iqtisodiy islohotlarning tezlashuvi kuzatildi, bu jarayon 1991-yilda mustaqillik eʼlon qilinishiga olib keldi.